给CAR-T细胞装上“开关”，让细胞疗法更加安全有效

CAR-T 细胞攻击癌细胞示意图

研究机构：拉霍亚研究所

2022 年 9 月 14 日

作者：Helen Albert

本文翻译自科睿唯安旗下 BioWorld 新闻：

‘On’ and ‘off’ switches for CAR T-cell therapies help build safety and potency

一项由波士顿大学主导开展的研究表明，具有先进功能的新一代嵌合抗原受体（CAR）T 细胞可以提高这些有效但有潜在危险的癌症疗法的安全性和有效性。

研究人员称可以在 CAR-T细胞上增加“开”或“关”的开关，这些开关可以使用已知安全性的口服药物激活。

波士顿大学工程学院生物医学工程副教授 Wilson Wong 告诉 BioWorld ：“ CAR-T 细胞疗法存在一些可能会使治疗面临极大风险的安全问题。使用该疗法时，CAR-T 细胞往往会被过度激活，这样会给患者带来极大的危险”。

Wilson Wong 与波士顿大学（Boston University）和哈佛大学威斯研究所（Harvard s Wyss Institute）的研究人员李慧珊（Hui-Shan Li）和 Nicole Wong 共同主导了当前的研究项目，他们是该研究的联合第一作者。相关文章于 2022 年 9 月 8 日发表在  Cancer Cell 杂志上 。

迄今为止，CAR-T 细胞疗法在癌症治疗方面取得了显著成效（特别是在晚期白血病和淋巴瘤患者中），但是在某些情况下，副作用可能是极端的，甚至危及生命。

Wong 及其同事所在小组是致力于开发更具靶向性和可修饰性的 CAR-T细胞疗法的几个研究小组之一。他们设计了 VIPER（多功能蛋白酶可调节）CARS ，使用病毒蛋白酶结构域作为 CAR-T 细胞的“开” 或“关”开关。研究人员选择具有良好安全性的抗病毒药物，比如在本研究中使用的是一种可长期使用的乙型肝炎药物，创造出了可根据需求 “开启”或“关闭”的 CAR - T 细胞。

寻找最佳靶点

“如果你发现了一种 CAR-T 细胞疗法，但觉得该疗法可能太激进或者可能有其他副作用，你可能会想设计一个 “开启” 开关，进而实现逐步且可控的给药。”  Wong 说。

“如果同时还有一个“关闭”开关，你可能会认为该疗法具有较好的安全性。通过 “开启” 开关，其可以快速发挥作用，当发现异常时，又可通过给药，及时 “关闭” 开关。”

研究人员在异种移植瘤和细胞因子释放综合征小鼠模型中成功地测试了该项技术。研究者称，他们还将该技术与其他类似的新一代 CAR 系统进行了比较，结果表明该技术优于其他系统。

Wong 及其同事希望将他们的技术推进到下一阶段。Wong 说道：“ 我们目前正在寻找合适的商业化合作伙伴。我认为当前是进行临床试验的好时机。”

经改造的 CAR-T 细胞可靶向特定的癌细胞，它已经改变了 B 细胞癌的治疗方法。早在 20 世纪 90 年代，人们就开始进行通过基因工程改造的 CAR 蛋白靶向疾病的研究。但直到 21 世纪初，使用 CAR 来靶向 CD19（在所有 B 细胞中均有表达的蛋白质）的临床试验才开始显示出较好的效果。最早的两种靶向血癌的CAR-T细胞疗法——Kymriah（tisagenlecleucel；Novartis AG) 和 Yescarta（axicabtagene ciloleucel；Gilead Sciences Inc.）于 2017 年获得批准。

目前，从患者的血液中提取 T 细胞，然后在实验室进行基因工程改造，再回输至患者体内。正如 Wong 及其团队所述，CAR-T 细胞会过度刺激免疫系统，引起细胞因子释放综合征，这可能会危及患者生命。

这种疗法的另一个问题是，尽管理论上可以对 T 细胞进行改造以靶向任何蛋白质或细胞，但需要寻找一个在身体其他部位的关键区域中未广泛存在的靶点，否则该疗法可能会使患者病情加重。目前大多数获批的 CAR-T 细胞疗法的靶点是 CD19 ，其也存在于正常 B 细胞上，但这种“脱靶”效应是可控的，以确保它不会危及患者生命。

相较于实体瘤，靶向治疗在血液肿瘤中更容易实现。“实体瘤已经基本建立了一道屏障，并使用各种各样的方法来对抗T细胞应答。”

Wong 解释道，“实体瘤治疗面临的另一个问题是缺乏合适的靶点。如果该靶点也在其他组织中表达，那么在杀死肿瘤细胞的同时，也可能会给患者带来其他危险。我认为靶点组合有望成为实体瘤治疗更好的选择。因为在大多数实体瘤中确实很难找到一个好的靶点。”

如该研究所述，新一代基因工程改造 CAR-T细胞疗法可大大减少副作用，并提高安全性和有效性。该类疗法有可能更好地靶向治疗实体瘤，但在投入临床使用之前，仍有一些问题需要解决。

“当我们试图增强这些 T 细胞的能力时，需要传递一个更大的基因程序到 T 细胞中，我们正好卡在了这个难题上。” Wong 强调，“这就好比你想写一个非常好的大型计算机程序，但你只有一张软盘可以使用，而且仅有两兆字节......面对这种情况，你实在是无能为力。”

他补充道，就目前而言，虽然这是阻碍进一步研究的绊脚石，但有很多人正在寻找解决这个问题的方法。例如，使用 CRISPR 或其他类似的基因编辑技术。“ 我对基因编辑技术的发展感到兴奋，因为这将对我的研究有很大帮助。如果我能向免疫细胞提供更大的有效载荷，我可以更有创造力，有更多的选择来设计这些基因回路。”（Li et al. Cancer Cell，提前在线发表）

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本文翻译自科睿唯安旗下 BioWorld 新闻：

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